Siklik sistemlerde C-C ve C-N bağ oluşum reaksiyonları

Abstract

Binlerce yıldır doğa insanlık için ilaçlarını temin edebileceği bir eczane gibi olmuştur. Bugün tüm ilaçların yaklaşık % 40'lık bir kısmı en az bir doğal madde türevi içermektedir.Daly ve çalışma arkadaşları tarafından, 1992 yılında ekvator bölgesinde bulunan Epipedobates tricolor adlı Ecuadorian kurbağasının derisinden izole edilen `epibatidin' bileşiği ? ekzo-2-(6-kloro-3-piridil)-7-azabisiklo[2.2.1]heptan ? , nikotinik reseptörler arasında merkezi sinir sistemi hastalıklarından alzheimer, parkinson ve şizofreniyi önleyebilecek ve ağrıların tedavisini sağlayacak özelliklere sahiptir [1].Epibatidin bileşiğinin zehirli olduğunun anlaşılması ve 1 mg'ı için binlerce kurbağaya ihtiyaç duyulması aynı biyolojik etkinliğe sahip fakat zehirli olmayan türevlerinin sentezlenmesini gerektirmektedir. Bu nedenle daha az zehirli ama onun kadar aynı ilaç etkisini gösterebilecek etkiye sahip olduğu ispatlanan en önemli analoglarından biri olan epiboksidinin yeni türevlerinin sentezlenmesi büyük önem taşımaktadır.Bunun yanı sıra, Heck reaksiyonu olarak bilinen alkenlerin paladyum katalizörlü arilasyonu ve alkenizasyonu, organik sentezlerde yeni bir karbon-karbon bağ oluşumu ile sonuçlandığı için çok etkili katalitik yöntemlerden biri olarak güncelliğini korumaktadır. Son yıllarda ise alkenlerin özellikle bisiklik halka sistemlerinin asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonları, hem reaksiyon kolaylığı ve hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle yoğun bir şekilde Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından incelenmektedir [2], [3], [4], [5], [6].Diğer bir yandan, dipolar siklokatılma reaksiyonlarının birçok kullanışlı sentetik uygulama alanı bulunmaktadır, bunlardan en önemlisi yeni kiral merkez içeren bileşiklerin hazırlanmasıdır. Heterohalkalı bileşikler kimyasında nitril oksitler çok yönlü ara ürünlerdir ve çeşitli 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonlarında yer alarak beş üyeli heterohalkaları oluştururlar. Özellikle, nitril oksitlerin alkenlere siklokatılmasıyla elde edilen izoksazolinler bazı önemli farmasötiklerin yapılarında bulunmalarından dolayı dikkat çekicidir [7], [8].Bu çalışma, başlıca dört aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama başlangıç maddeleri olarak kullanılacak N-(3-metilizoksazol-5-il)bisiklo[2.2.1]hept-8-en-2-endo,6-endo-dikarboksimid ve N-(3-metilizoksazol-5-il)-10-oksabisiklo[2.2.1]hept-8-en-2-ekzo,6-ekzo-dikarboksimid bileşiklerinin hazırlanmasıdır. İkinci aşama, sentezlenen trisiklik imid türevlerinin aril ve hetaril iyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonundan oluşmaktadır. Üçüncü aşamada, başlangıç maddelerinin, nitril oksitlerle 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları gerçekleştirilerek izoksazolin türevleri elde edilmiştir. Son aşamada ise, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), GC-MS ve LC-MS teknikleri kullanılarak sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları karakterize edilmiştir.