Süperkritik mikronizasyon yöntemleriyle kontrollü ilaç salımına yönelik ilaç-polimer kompozit mikrotaneciklerinin hazırlanması

Abstract

Günümüzde ilaç teknolojisi alanında yapılan çalışmalar geçmiş yıllarda olduğu gibi uzun zaman alan ve maliyetli çalışmalar sonucu ortaya çıkan yeni moleküller geliştirmekten çok hastanın yaşam kalitesini arttıran ve işlevselliği yüksek yeni formülasyonların geliştirilmesi doğrultusundadır. Kontrollü ilaç salım sistemleri alanında yapılan çalışmalar bu yönelimlerin bir sonucudur. Kontrollü ilaç salımı, ilacın dokulara salımını ve salım hızını kontrol ederek ilacın plazma düzeyinin etkili dozda kalmasını, ilaç dozunun azaltılmasını, dozlama aralığının uzatılmasını, ilacın yan ve zararlı etkilerinin bertaraf edilmesini ve hatta ilacın belirli bir bölgeye hedeflendirilmesini sağlar.Kontrollü ilaç salım sistemleri, en basit tanımıyla ilacın taşıyıcı bir maddeye (genelde bir polimer) yüklenmesiyle elde edilmiş çoklu yapılardır. Kullanılan taşıyıcıya ve ilacın vucüttaki uygulanış yerine göre farklı şekillerde tasarlanan ve adlandırılan bu yapılardan biri de ilaç taşıyıcı katı tanecikli sistemler yani ilaç-polimer kompozit tanecikleridir. İlaç-polimer kompozit taneciklerinin tasarımında ilaç ve polimerin seçimi kadar hazırlama yönteminin belirlenmesi de elde edilen ürünün özelliklerini etkilemesi açısından önemli bir role sahiptir. İlaç-polimer kompozit taneciklerinin hazırlanması için fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal olmak üzere üç ana grupta toplanan çok çeşitli geleneksel yöntemler bulunmaktadır. Geleneksel yöntemlerde ısı ve çözücü tüketiminin getirdiği çevresel yüklerin yanı sıra her yöntemin kendine özgü bir dezavantaja sahip olması istenen özelliklerde ve kalitede taneciklerin hazırlanmasını güçleştirmektedir. Bu nedenle ilaç-polimer kompozit taneciklerinin tasarımı alanındaki çalışmaların çoğu geleneksel yöntemlere alternatif oluşturabilecek yeni ve çevre dostu tanecik üretim proseslerinin geliştirilmesi üzerine yoğunlaşmıştır. Yeşil teknoloji uygulamaları arasında yer alan ve son 20 yıldır ilaç tasarım süreçlerinde de uygulanmakta olan süperkritik akışkan teknolojisi tanecik tasarım proseslerinin geliştirilmesinde geleneksel yöntemlerin barındırdığı dezavantajları ortadan kaldırarak alternatif ve ümit vaad edici bir yöntem olarak ortaya çıkmıştır.Bu tez çalışmasında, süperkritik akışkan teknolojisiyle kontrollü ilaç salımına yönelik ilaç-polimer kompozit taneciklerinin hazırlanması araştırılmış, bu araştırma sürecindeki gözlemler ve elde edilen veriler sunulmuş ve değerlendirilmiştir. Bu bağlamda, bu tez metninin başlangıç bölümlerinde (Bölüm 1-3) süperkritik akışkanlar ve uygulama alanları, kontrollü ilaç salım, ilaç-polimer kompozit tanecikleri, tanecik hazırlamada kullanılan geleneksel yöntemler ve süperkritik akışkan yöntemleri hakkında genel bilgiler derlenmiştir. Daha sonraki bölümlerde (Bölüm 4-6) ise kullanılan yöntemler ayrıntılı olara açıklanmış, elde edilen deneysel sonuçlar değerlendirilmiş ve tartışılmıştır.İlaç-polimer kompozit taneciklerinin hazırlanması için Sefuroksim Aksetil (CFA, antibiyotik) ve Paroksetin HCl (PA, antidepresan) adlı iki ilaç hammaddesi, taşıyıcı madde olarak da Eudragit ? ticari adlı polimetilmetakrilat türevi kopolimerler, polivinpirolidon (PVP), çeşitli selulozik polimerler ve ? -siklodekstrin ( ? -CD) seçilmiştir. Deneylerde, süperkritik akışkanın karşıt çözücü (Supercritical Antisolvent-SAS prosesi) ve çözünen (Depressurization of an Liquid Organic Solution-DELOS prosesi) olarak işlev gösterdiği iki farklı süperkritik tanecik hazırlama prosesi kullanılmış ve bu proseslerin karşılaştırması yapılmıştır. Kesikli SAS prosesinde, ilaç hammaddesinin ve polimerin organik bir çözücüde çözülmesiyle hazırlanan çözeltinin süperkritik CO2 (scCO2) ortamına, DELOS prosesinde ise scCO2 ortamından atmosferik ortama püskürtülüp çöktürülmesiyle ilaç-polimer kompozit tanecikleri hazırlanmıştır. Yapılan ön denemeler sonucunda ilaç-polimer kompozit taneciklerinin hazırlanmasında kesikli SAS prosesinin daha elverişli bir yöntem olduğuna karar verilmiş ve deneyler çoğunlukla bu proses kullanılarak gerçekleştirilmiştir.Kesikli SAS prosesinde ilk olarak ilaç hammaddeleri ve Eudragit ? polimerleri kullanılarak deneylere başlanmış fakat bu polimerlerle elde edilen ürünlerin karakterizasyonu zorlaştıran özelliklerde olması nedeniyle tatmin edici sonuçlar veren polivinpirolidon polimeriyle deneylere devam edilmiştir. Ayrıca, PA ile yapılan deneylerin de tatmin edici sonuç vermemesi dolayısıyla ayrıntılı deneylerde CFA ilacı kullanılmıştır. CFA ve PVP birlikte kesikli SAS prosesiyle çöktürüldüğünde amorf bir yapıya, küresel morfolojiye, küçük ortalama tanecik boyutuna (en küçük: 1.88 µm, en büyük: 3.97 µm) ve dar tanecik boyutu dağılımına (en dar: 0.82-9.7 ?m, en geniş: 0.91-46.64 ?m) sahip tanecikler elde edilmiştir. CFA-PVP kompozit taneciklerinin özellikleri, taramalı elektron mikroskobu, geçirimli elektron mokroskobu, tanecik boyutu analizleri, kristalografik, ısıl ve yapı analizleriyle detaylı olarak incelenmiş ve bu özelliklerin çözelti derişimi, basınç, sıcaklık, polimer/ilaç oranı ve çözelti akış hızı gibi proses parametreleriyle olan ilişkisi irdelenmiştir. Ortalama tanecik boyutunun basınç dışındaki proses koşullarından çok etkilenmediği fakat tanecik boyutu dağılımının basınç, sıcaklık, çözelti akış hızı ve derişimden etkilendiği görülmüştür. Tanecik morfolojisinin ise en çok sıcaklık ve polimer/ilaç oranından etkilendiği gözlenmiştir. Farklı polimer/ilaç oranına sahip CFA-PVP kompozit tanecikleri için ilaç yüklemesi ve salımı analizleri gerçekleştirilmiştir. 1/1 polimer ilaç oranına sahip CFA-PVP kompozit taneciklerinden ilacın, serbest haline göre, 10 kat daha yavaş salındığı görülmüştür. Polimer/ilaç oranı arttıkça ilaç salım hızının da arttığı 1/1 oranının kontrollü salıma yönelik CFA-PVP kompozit taneciklerinin hazırlanması için en uygun oran olduğu saptanmıştır. İlaç salım mekanizmasını tespit etmek amacıyla tek ve iki parametreli çeşitli ampirik eşitliklerle ilaç salım kinetiği modellenmiştir. İki parametreli eşitliklerin tek parametreli eşitliklere göre CFA-PVP kompozit taneciklerinden CFA'in salım kinetiğini daha iyi modellediği ve iki parametreli Peppas-Sahlin eşitliğinin salım davranışını en başarılı şekilde belirlediği görülmüştür. Tek parametreliler arasında en iyi sonuçlar ise Langenbucher eşitliğiyle elde edilmiştir. İki parametreli eşitliklerin katsayılarının hesaplanmasıyla elde edilen veriler doğrultusunda matriksten ilaç difüzyonunun CFA salımını kontrol eden baskın mekanizma olduğu belirlenmiştir.Tüm bunlara ek olarak polimer/polimer karışımı tipinin tanecik boyutu ve morfolojisi üzerindeki etkilerini incelemek amacıyla ? -CD, bazı selulozik polimerler ve bu maddelerin PVP ile oluşturduğu karışımlarla da kesikli SAS deney düzeneğinde deneyler gerçekleştirilmiştir. Selulozik polimerler ve ? -CD kullanılarak gerçekleştirilen deneylerde PVP ile karşılaştırıldığında topaklanmış yapıda ve daha düyük boyutta tanecikler oluşmuştur. Selülozik polimerler kullanıldığında, PVP ve ? -CD kullanılarak elde edilen taneciklerle karşılaştırıldığında daha büyük ortalama tanecik boyutuna ve boyut dağılımına sahip tanecikler elde edilmiştir. Selülozik polimer-PVP karışımlarının kullanımı, selülozik polimerlerin tek başına kullanımına göre, ortalama tanecik boyutunu ve boyut dağılımını azaltmıştır. Fakat ? -CD-PVP karışımları için tam tersi bir durum gözlenmiştir. PVP polimerinin b-CD ile karıştırılması, topaklanmayı azaltarak tanecik morfolojisini değiştirirken HPMC, HPC ve EC polimerleri için çok büyük bir değişim gözlenmemiştir.Bunun yanı sıra, CFA ve PVP kullanılarak İtalya'da Trieste Üniversitesi'nde bulunan yarı-sürekli SAS prosesi deney düzeneğinde de deneyler gerçekleştirilmiş, iki prosesin çalışma tipleri karşılaştırılmış ve proses çalışma tipinin tanecik özellikleri üzerindeki etkileri incelenmiştir. Yarı-sürekli proseste metanol (MeOH) ile çalışıldığında kesikli proseste olduğu gibi toz ürün elde edilememiştir. Proses çalışma tipinin değişmesiyle değişen taşınım özelliklerinin scCO2'in polimer üzerindeki plastikleştirme etkisini arttırdığı görülmüştür. Diklorometan (DCM) kullanılarak toz ürün elde etmek mümkün olmuş ve kesikli prosestekine benzer şekilde amorf yapılı ve küresel morfolojiye sahip tanecikler elde edilmiştir. İmkanlar el vermediğinden tanecik boyutu analizleri gerçekleştirilememiş fakat onun yerine SEM görüntüleri incelenerek yapılan çıkarımlarn ışığında proses parametreleri ve tanecik boyutu arasında arasındaki ilişki aydınlatılmaya çalışılmıştır. Tanecik morfolojisinin en çok sıcaklıktan ve çözelti akış hızından etkilendiği görülmüştür.